编辑：香港特区肿瘤中心 来源：香港特区肿瘤中心 发布时间：2017-10-18

如果说到癌症治疗手段中的红人，那非PD-1抗体莫属。自从2014年上市以来，凭借出色的临床数据，美国FDA先后至少批准了六种恶性肿瘤的适应症，包括恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。值得一提的是，PD-1治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，卡特曾多次为他代言。

但PD-1并不是万能的，有最新的临床研究显示某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变，这些情况的患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展，两个月可以增大两倍，还可能出现新增病灶，包括脑转移。这些数据虽然比较初级，样本量也比较小，但生命是无价的，我们还是应该对这样的现象保持足够的重视。

在上个月结束的欧洲临床肿瘤学会上，首次提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的法国的R. Ferrara教授带来了更大规模的回顾性临床数据。汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。

R. Ferrara教授团队对242名患者进行了研究，其中64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准——简直惊人！有效率只有15%，而疾病爆发的患者确有16%。

但值得注意的是，这40名定义为“肿瘤爆发进展”的患者，在继续接受PD-1抗体治疗后，有2名患者最终出现了肿瘤缩小，达到了部分缓解；也就是说，在“爆发进展”的病人里，一小部分是“假进展”。可是，与没有爆发进展的患者相比，40名“爆发进展”患者，生存期明显缩短。（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001）

上述研究结果当场就引起了极大争议，怎么会有如此高的爆发进展，一部分科学家认为关键的争议主要围绕两个问题：

• 肿瘤增长速度超过50%，就界定为爆发进展，有点过于宽松；

• 没有对照组，或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗，肿瘤也会快速生长，甚至生长的更快，因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。

争议归争议，但如此高的爆发比例，还是令人心惊胆寒。所以美国A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。这位教授采用的爆发进展的定义略有不同：

• 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；

• 肿瘤大小增大了50%；

• 肿瘤生长速度增快了2倍以上。

A.K. Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。

• 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展；

• 2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展；

• 7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。

可以看出，MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。

截至目前，对疾病爆发的定义还不明确，机理也不清楚，但为了确保安全，如果正好携带这些基因突变的患者，在使用PD-1抗体时，要格外小心或干脆避免。